CPG: การใช้ยา Clozapine อย่างปลอดภัย

แนวทางเวชปฏิบัติ (Clinical Practice Guideline)

การใช้ Clozapine อย่างปลอดภัย

1. บทนำ

Clozapine เป็นยารักษาโรคจิตกลุ่ม atypical antipsychotic ที่มีประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา (Treatment-Resistant Schizophrenia; TRS) โดยมีหลักฐานทางการแพทย์ระดับ 1A สนับสนุนว่า Clozapine ลดอัตราการฆ่าตัวตาย การกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำ และอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยจิตเภท

อย่างไรก็ตาม Clozapine มีผลข้างเคียงที่รุนแรงและอาจถึงแก่ชีวิตได้ โดยเฉพาะภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำชนิดรุนแรง (Agranulocytosis) ซึ่งพบได้ประมาณ 0.5-2% รวมถึงกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (Myocarditis) และอาการชัก (Seizures) จึงจำเป็นต้องมีระบบการติดตามและเฝ้าระวังอย่างเข้มงวด

แนวทางเวชปฏิบัตินี้จัดทำขึ้นเพื่อให้บุคลากรทางการแพทย์ PCT จิตเวช โรงพยาบาลร้อยเอ็ด มีแนวทางการใช้ Clozapine อย่างปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ สอดคล้องกับมาตรฐาน HA v5 และ JCI IPSG

2. วัตถุประสงค์

1. เพื่อกำหนดแนวทางการใช้ Clozapine ที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา

2. เพื่อป้องกันและตรวจพบภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ Clozapine ตั้งแต่ระยะแรก

3. เพื่อกำหนดมาตรฐานการติดตามค่าเม็ดเลือดขาว (ANC Monitoring) ตามข้อกำหนด REMS

4. เพื่อเป็นแนวทางในการจัดการเมื่อเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรง

3. ขอบเขตการบังคับใช้

แนวทางนี้บังคับใช้กับ:

• หอผู้ป่วยจิตเวช โรงพยาบาลร้อยเอ็ด (45 เตียง)

• มินิธัญญารักษ์ สวนพยอม (50 เตียง) - กรณีผู้ป่วยสารเสพติดที่มีอาการจิตเภทร่วมด้วย

• คลินิกจิตเวชผู้ป่วยนอก (OPD)

• แพทย์ เภสัชกร พยาบาล และบุคลากรที่เกี่ยวข้องกับการดูแลผู้ป่วยที่ได้รับ Clozapine

4. คำนิยาม

---

คำศัพท์ คำจำกัดความ

TRS Treatment-Resistant Schizophrenia คือ โรคจิตเภทที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยารักษาโรคจิตชนิดอื่นอย่างน้อย 2 ชนิด ในขนาดและระยะเวลาที่เหมาะสม (อย่างน้อย 6 สัปดาห์ต่อชนิด)

ANC Absolute Neutrophil Count คือ จำนวนเม็ดเลือดขาวชนิด Neutrophil ทั้งหมด คำนวณจาก WBC x (% Neutrophils + % Bands)/100

Agranulocytosis ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด Neutrophil ต่ำมาก (ANC < 500 cells/mm³) ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงการติดเชื้อรุนแรง

Neutropenia ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด Neutrophil ต่ำ (ANC < 1500 cells/mm³ ในประชากรทั่วไป หรือ < 1000 cells/mm³ ในกลุ่ม BEN)

BEN Benign Ethnic Neutropenia คือ ภาวะ Neutrophil ต่ำตามปกติในบางกลุ่มประชากร โดยเฉพาะชาวแอฟริกัน

Myocarditis ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ พบได้ประมาณ 0.01-1% ของผู้ใช้ Clozapine โดยเฉพาะในช่วง 2-4 สัปดาห์แรก

REMS Risk Evaluation and Mitigation Strategy คือ ระบบบริหารความเสี่ยงที่กำหนดให้ต้องติดตาม ANC ก่อนจ่ายยา Clozapine

---

5. ข้อบ่งชี้ในการใช้ Clozapine

5.1 ข้อบ่งชี้หลัก (Primary Indications)

5. Treatment-Resistant Schizophrenia (TRS) - เป็นข้อบ่งชี้หลักและมีหลักฐานสนับสนุนระดับ 1A

   • ไม่ตอบสนองต่อยารักษาโรคจิตอย่างน้อย 2 ชนิด (จากต่างกลุ่ม) ในขนาดที่เหมาะสม นานอย่างน้อย 6 สัปดาห์ต่อชนิด

   • ยืนยันว่าผู้ป่วยรับประทานยาสม่ำเสมอ (Adherence)

6. ผู้ป่วยจิตเภทที่มีความเสี่ยงฆ่าตัวตายสูง - ลดอัตราการฆ่าตัวตายได้อย่างมีนัยสำคัญ (InterSePT Study)

5.2 ข้อบ่งชี้รอง (Secondary Indications)

• ผู้ป่วย Parkinson's disease ที่มี psychosis รุนแรง

• ผู้ป่วยจิตเภทที่มี Tardive dyskinesia รุนแรง

• ผู้ป่วยจิตเภทที่มีพฤติกรรมก้าวร้าวรุนแรงต่อเนื่อง

6. การประเมินก่อนเริ่มยา (Pre-Treatment Assessment)

---

รายการตรวจ รายละเอียด เกณฑ์ที่ยอมรับได้

CBC with นับเม็ดเลือดขาวแยกชนิด ANC ≥ 1500 cells/mm³ Differential WBC ≥ 3500 cells/mm³

ECG ตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ QTc < 450 ms (ชาย) QTc < 460 ms (หญิง)

Cardiac Markers Troponin, CRP, BNP ค่าปกติตามห้องปฏิบัติการ (Baseline สำหรับ
Myocarditis)

FBS/HbA1c ตรวจระดับน้ำตาล FBS < 126 mg/dL HbA1c < 6.5%

Lipid Profile Cholesterol, TG, LDL, HDL ค่าปกติหรือมี baseline

LFT AST, ALT, ALP, Bilirubin < 3 เท่าของค่าปกติ

RFT BUN, Creatinine, eGFR eGFR > 30 mL/min

น้ำหนัก/BMI/รอบเอว ชั่งน้ำหนัก วัดส่วนสูง บันทึกเป็น Baseline

ความดันโลหิต วัดทั้งท่านั่งและท่ายืน ดู Orthostatic hypotension

---

หมายเหตุ: ต้องได้รับ Informed Consent จากผู้ป่วย/ผู้ดูแล และลงนามในแบบฟอร์มยินยอมก่อนเริ่มยา

7. ตารางการปรับขนาดยา (Titration Schedule)

หลักการ: Start Low, Go Slow เพื่อลดความเสี่ยง Orthostatic hypotension, Sedation และ Seizures

7.1 Standard Titration Schedule

---

วัน ขนาดยา (mg) วิธีรับประทาน หมายเหตุ

วันที่ 1 12.5 mg เย็น/ก่อนนอน เริ่มด้วยขนาดต่ำสุด สังเกตอาการ

วันที่ 2 12.5 - 25 mg เย็น/ก่อนนอน ปรับตามความทนต่อยา

วันที่ เพิ่ม 25-50 mg/วัน แบ่ง 2-3 มื้อ เป้าหมาย: 100-200 mg/วัน 3-7 ภายในสัปดาห์แรก

สัปดาห์ที่ เพิ่ม 50-100 แบ่ง 2-3 มื้อ ไม่เกิน 100 mg/สัปดาห์ 2 mg/สัปดาห์

สัปดาห์ที่ ขนาดเป้าหมาย แบ่ง 2-3 มื้อ มักใช้ 300-450 mg/วัน 3-4

สูงสุด 900 mg/วัน แบ่ง 3 มื้อ ใช้เฉพาะกรณีไม่ตอบสนอง ต้องระวังชัก

---

7.2 การปรับขนาดยาในกลุ่มพิเศษ

---

กลุ่มผู้ป่วย การปรับขนาดยา

ผู้สูงอายุ (≥65 ปี) เริ่ม 6.25-12.5 mg/วัน, เพิ่มช้าลง 12.5-25 mg/สัปดาห์, ขนาดสูงสุดน้อยกว่าปกติ

Hepatic ลดขนาดลง 30-50%, ติดตาม LFT ทุก 2 สัปดาห์ในช่วงแรก impairment

Renal eGFR 30-60: ลดขนาดลง 25%, eGFR <30: impairment พิจารณาทางเลือกอื่น

CYP1A2 ลดขนาด Clozapine ลง 30-50% เมื่อใช้ร่วมกับ Fluvoxamine, inhibitors Ciprofloxacin

ผู้ป่วยมินิธัญญารักษ์ ระวัง dehydration จาก withdrawal, เริ่มขนาดต่ำ, ให้สารน้ำเพียงพอ

---

8. ระบบติดตามค่าเม็ดเลือดขาว (ANC Monitoring Protocol)

8.1 ความถี่ในการตรวจ ANC

---

ระยะเวลา ความถี่ หมายเหตุ

ก่อนเริ่มยา ตรวจ 1 ครั้ง (ภายใน 7 ANC ≥ 1500 จึงเริ่มยาได้ วัน)

สัปดาห์ที่ 1-18 ทุกสัปดาห์ ช่วงเสี่ยงสูงสุดของ Agranulocytosis

เดือนที่ 5-12 ทุก 2 สัปดาห์ หากไม่มีความผิดปกติ

หลัง 12 เดือน ทุก 4 สัปดาห์ ต่อเนื่องตลอดการใช้ยา

หยุดยา ตรวจต่ออีก 4 สัปดาห์ ติดตามหลังหยุดยา

---

8.2 เกณฑ์การจัดการตามผล ANC

---

ระดับ ANC ความรุนแรง การจัดการ ความถี่ตรวจ

≥ 1500 ปกติ (Green Zone) ให้ยาต่อตามปกติ ตามตาราง

1000-1499 Mild Neutropenia ให้ยาต่อได้ ติดตามใกล้ชิด ทุก 3 วัน (Yellow Zone) พิจารณาลดขนาดยา

500-999 Moderate หยุดยาทันที! ทุกวัน จนกว่า Neutropenia (Orange ตรวจซ้ำในวันถัดไป รับ ≥1500 Zone) G-CSF ถ้าจำเป็น

---

9. การเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนสำคัญ

9.1 Myocarditis (กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ)

พบได้ 0.01-1% โดยเฉพาะในช่วง 2-4 สัปดาห์แรกของการใช้ยา อัตราตาย 10-25%

อาการที่ต้องเฝ้าระวัง:

+-----------------------------------+-----------------------------------+ | อาการทางคลินิก | ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | - ไข้ที่ไม่ทราบสาเหตุ (> 38°C) | - Troponin สูงขึ้น | | | | | - หัวใจเต้นเร็ว (HR > 100) | - CRP สูงขึ้น (> 100 mg/L) | | | | | - เจ็บหน้าอก | - Eosinophilia > 700 cells/mm³ | | | | | - หายใจลำบาก | - BNP หรือ NT-proBNP สูงขึ้น | | | | | - อ่อนเพลียผิดปกติ | - ECG changes (ST-T changes) | | | | | - บวมขา/ข้อเท้า | - Echo: Wall motion abnormality | +-----------------------------------+-----------------------------------+

9.2 Constipation และ Ileus

ท้องผูกรุนแรงพบได้ถึง 30% และอาจลุกลามเป็น Ileus ที่อาจถึงแก่ชีวิต

• ให้ยาระบายป้องกัน (เช่น Senna, Lactulose) ตั้งแต่เริ่มยา

• สอบถามเรื่องการถ่ายอุจจาระทุกครั้งที่พบแพทย์

• ท้องผูก > 3 วัน: ให้ Enema หรือ X-ray abdomen

• อาการปวดท้อง ท้องอืด: ตรวจ Bowel sounds, พิจารณา Ileus

9.3 Seizures

ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามขนาดยา: ~1% ที่ <300 mg/d, ~3-5% ที่ >600 mg/d

• ปรับยาช้าๆ อย่าเพิ่มเร็ว

• หากเกิดชัก: ลดขนาดยาลง 50%, พิจารณาให้ยากันชัก (Valproate)

• ห้ามใช้ Carbamazepine (กดไขกระดูก)

10. การติดตามภาวะ Metabolic

Clozapine มีความเสี่ยงสูงในการเกิด weight gain และ metabolic syndrome

---

รายการ Baseline 1 เดือน 3 เดือน 6 เดือน ปี

น้ำหนัก/BMI ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

รอบเอว ✓ - ✓ - ✓

ความดันโลหิต ✓ - ✓ - ✓

FBS/HbA1c ✓ ✓ ✓ - ✓

Lipid profile ✓ - ✓ - ✓

---

การจัดการ: ให้คำแนะนำด้านโภชนาการและการออกกำลังกาย, พิจารณาส่งต่อคลินิกเมตาบอลิก

11. ปฏิกิริยาระหว่างยาที่สำคัญ

---

กลุ่มยา/ยา ผลกระทบ การจัดการ

CYP1A2 Inhibitors เพิ่มระดับ Clozapine Fluvoxamine: ลดขนาด 50% Ciprofloxacin: ลดขนาด 30% หรือเลี่ยงใช้

Benzodiazepines เพิ่มความเสี่ยง ระวังใช้ร่วมกัน โดยเฉพาะ IV route Respiratory ใช้ขนาดต่ำที่สุด depression

Caffeine เพิ่มระดับ Clozapine แนะนำลดการดื่มกาแฟ/ชา Caffeine > 400 mg/d อาจส่งผล

---

12. แนวทางการกลับมาใช้ยา (Re-challenge)

12.1 กรณีที่สามารถ Re-challenge ได้

• หยุดยาเพราะสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ Agranulocytosis หรือ Myocarditis

• หยุดยา < 48 ชั่วโมง: เริ่มยาขนาดเดิมได้

• หยุดยา ≥ 48 ชั่วโมง แต่ < 3 วัน: เริ่มจาก 12.5-25 mg แล้ว titrate เร็วขึ้น

• หยุดยา ≥ 3 วัน: ต้อง re-titrate จากต้นใหม่

• ประวัติ Agranulocytosis จาก Clozapine (ANC < 500) - ห้ามให้อีกตลอดชีวิต

• ประวัติ Myocarditis หรือ Cardiomyopathy จาก Clozapine - ห้ามให้อีก

13. ตัวชี้วัดคุณภาพ (KPI)

---

ตัวชี้วัด สูตร เป้าหมาย ความถี่

1. อัตราการตรวจ ANC จำนวนครั้งที่ตรวจ ANC/จำนวนครั้งที่จ่ายยา × 100% ทุกเดือน ก่อนจ่ายยาตามกำหนด 100

2. อัตราการเกิด จำนวนรายที่เกิด < 1% ทุก 6 เดือน Agranulocytosis ANC<500/จำนวนผู้ป่วยทั้งหมด × 100

3. อัตราการ Monitor Metabolic จำนวนรายที่ Monitor ≥ 90% ทุก 3 เดือน ครบตามกำหนด ครบ/จำนวนผู้ป่วยทั้งหมด × 100

4. อัตราการให้ความรู้ผู้ป่วย/ญาติ จำนวนรายที่ได้รับคำแนะนำ/จำนวนผู้ป่วยใหม่ × 100% ทุกเดือน 100

5. อัตราการตรวจพบ จำนวนรายที่ตรวจพบ/จำนวนผู้ป่วยทั้งหมด × < 0.5% ทุก 6 เดือน Myocarditis/Cardiomyopathy 100

---

14. เอกสารอ้างอิง

7. Howes OD, et al. Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines. Am J Psychiatry. 2017;174(3):216-229.

8. Meltzer HY, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):82-91.

9. FDA Clozapine REMS Program. https://www.clozapinerems.com/

10. Flanagan RJ, et al. Clozapine in clinical practice. Cambridge University Press. 2021.

11. NICE Guidelines NG178: Rehabilitation for adults with complex psychosis. 2020.

12. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists. Clozapine guidelines. 2022.

13. กรมสุขภาพจิต กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางการดูแลผู้ป่วยจิตเภท. 2565.

15. การอนุมัติเอกสาร

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | ผู้จัดทำ | ผู้ทบทวน | ผู้อนุมัติ | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | ลงชื่อ | ลงชื่อ | ลงชื่อ | | ...............\ | ...............\ | ...............\ | | ................. | ................. | ................. | | | | | | (ภก.ณัฐสิทธิ์) | (พว.สุระสิทธิ์) | (นพ.ธงชัย) | | | | | | เภสัชกร PCT จิตเวช | หัวหน้าหอผู้ป่วยจิตเวช | ประธาน PCT จิตเวช | | | | | | วันที่ | วันที่ | วันที่ | | ..... | ..... | ..... | | /...../.......... | /...../.......... | /...../.......... | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+

ภาคผนวก

ภาคผนวก ก: แบบฟอร์มยินยอมรับการรักษาด้วย Clozapine

[แนบแบบฟอร์ม Informed Consent]

ภาคผนวก ข: แบบบันทึกการติดตาม ANC

[แนบแบบฟอร์ม ANC Monitoring Log]

ภาคผนวก ค: แบบประเมินอาการข้างเคียง

[แนบแบบฟอร์ม Side Effect Checklist]

ภาคผนวก ง: ใบให้ความรู้ผู้ป่วย/ญาติ

[แนบเอกสารให้ความรู้]

ภาคผนวก จ: Pocket Card สำหรับพยาบาล

+-----------------------------------------------------------------------+ | CLOZAPINE QUICK REFERENCE | +-----------------------------------------------------------------------+ | ✓ ตรวจ ANC ก่อนจ่ายยาทุกครั้ง | | | | ✓ ANC < 1500 = ติดต่อแพทย์ทันที | | | | ✓ ไข้ + หัวใจเต้นเร็ว ใน 4 สัปดาห์แรก = สงสัย Myocarditis | | | | ✓ ถามเรื่องท้องผูกทุกครั้ง (Risk of Ileus) | | | | ✓ หยุดยา > 48 ชม. = ต้อง titrate ใหม่ | | | | ✓ Drowsiness/Sedation มักพบใน 2-4 สัปดาห์แรก | | | | ✓ น้ำลายไหลมาก = ปกติ แนะนำใช้ผ้าเช็ดหน้า | +-----------------------------------------------------------------------+